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东风西风齐登场,新冠疫苗哪家强?

2020年的最后一天,当全国人民为新冠疫情近期的波动而再度忧心时,大好消息传来。在国务院联防联控机制于当天上午举行的新闻发布会上,国家药监局副局长陈时飞宣布,国家药监局于12月30日晚,已经依法附条件批准了国药集团中国生物北京公司新冠病毒灭活疫苗的注册申请(CXSS2000061)。在新冠肺炎全球报告病例超过8000万,并且疫情持续进展的形势下,国内外数款新冠预防疫苗的近日获批无疑是举世瞩目的重大消息。

在几乎笼罩了整个2020年的疫情阴霾之下,疫苗获批固然是振奋人心的天大之喜,然而问题随之而来:新冠疫苗哪种更好(安全性、有效性)?价格多少(可负担性)?产能及推广计划如何(可及性)?国际合作如何开展(公共卫生安全)?

 新冠疫苗的有效性 

目前全球共有5款新冠疫苗获得药监机构的批准,按照时间顺序依次为:俄罗斯加马列亚(Gamaleya)中心的Sputinik-V(卫星五号)疫苗、辉瑞/BioNTech的核酸疫苗BNT162b2、莫德纳(Moderna)的核酸疫苗mRNA-1273、阿斯利康/牛津大学的病毒载体疫苗AZD1222,以及国药中生北京公司的灭活疫苗(图表1)。

图表1. 全球获得药监机构批准上市的新冠疫苗(截至2020.12.31)(点击图片放大)来源:公开信息,中康产业资本研究中心加马列亚(Gamaleya)流行病与微生物学国家研究中心研发的Ad5/Ad26腺病毒载体疫苗在完成II期临床试验后就被俄罗斯联邦卫生部于8月批准上市,但是未受到世界卫生组织(WHO)的认可。其余4款新冠疫苗均在提交III期临床试验数据之后,于12月获批上市。国药中生的灭活疫苗是附条件批准,国外的3款疫苗则是紧急使用许可(EUA)。

通俗的说,疫苗的有效性是指健康人在接种疫苗之后,在接触病原体的时候,是否会被感染,或者感染程度的轻重。如果接种者不被感染,或者感染程度较低,那么就可以认为疫苗是有效的。有效性的评价主要包括三个方面:保护效力、保护持久性,以及免疫程序和接种途径,其中保护效力为主要终点。国家药监局(NMPA)和美国FDA的新冠疫苗研发生产相关指南均参照了世卫组织制定的新冠疫苗目标产品特性(TPP, target product profiles),但是相比之下,国家药监局对有效性的要求最高,而FDA的要求最宽松(图表2)。

图表2. 一些机构对新冠疫苗有效性的要求比较(点击图片放大)来源:NMPA,WHO,FDA,中康产业资本研究中心

从保护效力来看,获批的5款疫苗全部达到了WHO的要求。国药中生北京公司新冠灭活疫苗的79.34%有效率来自III期临床试验的期中分析。因为国内疫情缓和,大规模III期临床试验在阿联酋和巴林等多个国家进行,接种人数超过6万人,涵盖了125个国籍,完成了阶段性保护率数据的评价,超过了世卫组织规定的标准。在I、II期临床试验中,接种6个月以上,抗体仍然能够维持在较高水平。12月9日、13日,阿联酋和巴林两个国家分别批准了国药中生新冠灭活疫苗正式注册上市。

药审中心(CDE)在8月制定的新冠疫苗临床评价指导原则对附条件上市申请的条件作出了限定:如III期临床试验期中分析结果显示出试验疫苗具有明确可接受的保护效力,但由于临床试验并未结束,结果并不稳健,尚未达到可提前终止试验的标准时,经获益风险评估,可将数据用于申请附条件批准上市,同时继续完成临床试验。接下来,国家集团中生北京公司需要继续按计划开展III期临床试验,根据取得的试验数据、上市后接种中的异常反应等情况,及时更新、补充疫苗的说明书,并按照规定向药监部门申请核准或者备案。

随着研究样本的增大及免疫程序的优化,国药中生新冠灭活疫苗的保护率很有可能会得到提升。这种情况已经出现在阿斯利康的新冠疫苗AZD1222的III期临床研究中。虽然国药中生新冠灭活疫苗的有效率目前低于国外的两款核糖核酸(RNA)疫苗,但常规冰箱冷藏即可的储存条件相比RNA疫苗极低的保存温度具有极大的优越性,可以有效降低成本,特别适合于发展中国家。

 新冠疫苗的安全性 

预防性疫苗的接种对象是健康人群,因此疫苗本身的安全性是最基本的底线,通常在大规模临床试验中进行观察。疫苗的安全性一般是指在接种疫苗后,接种者是否会发生不良反应,以及不良反应的严重程度。如果接种者不良反应较轻、持续时间较短,无严重不良反应(SAE),或发生率极低,即可认为疫苗是安全的。

疫苗的安全性风险主要来源三个方面:疫苗主要活性成分的安全性;工艺相关的安全性,如载体/递送系统、佐剂、辅料等;人体免疫反应带来的安全性问题,如抗体依赖增强效应(ADE,antibody dependence enhancement)/疫苗增强型疾病(VED, vaccineenhanced disease)。国家药监局对于新冠疫苗安全型的要求基本与世卫组织和FDA基本相同,但是考虑到新冠病毒的变异性,特别强调新冠疫苗不应有ADE风险。当人感染病毒痊愈后,免疫系统会产生相应抗体。然而,当人再次感染变异后的病毒后,原先的抗体与病毒结合后,其Fc段与免疫细胞表面的Fc受体结合,从而使病毒更容易进入免疫细胞。这种现象称为抗体依赖增强效应(ADE)(图表3)。

图表3. 一些机构对新冠疫苗安全性的要求比较(点击图片放大)来源:NMPA,WHO,FDA,中康产业资本研究中心

今年6月,卫健委依照《新冠病毒疫苗紧急使用方案》,对高风险人群开展了新冠疫苗的紧急接种。至11月底,累计接种超过了150万剂次,其中约6万人前往境外高风险地区工作,没有出现严重感染的病例,一定程度上证明了安全性和有效性。为了防范冬春季节疫情爆发,也为了保护感染风险相对较高的人群,卫健委于12月15日正式启动了我国重点人群的接种工作,半个月累计接种超过了300万剂次。不良反应的发生率与常规接种的灭活疫苗接近,主要为局部疼痛、局部硬结等。轻度发热的病例不到0.1%,过敏反应等比较严重的不良反应发生率大约为百万分之二。

 新冠疫苗的可及性和可负担性 

新冠疫苗的可及性主要受产能影响。目前国产新冠疫苗中,除了国药中生北京公司的新冠灭活疫苗已获批,还有3条技术线的4个疫苗处于III期临床试验阶段,包括国药中生武汉公司的灭活疫苗、科兴中维的灭活疫苗、康希诺与军事医学科学院联合研发的腺病毒载体疫苗,以及智飞生物与中科院微生物所联合研发的重组蛋白疫苗。随着这些新冠疫苗的陆续上市,各条技术路线的产能都将得到增长。截至目前,国药中生北京公司、国药中生武汉公司、科兴中维三家企业已经完成了今年的产能建设任务,并且其新冠灭活疫苗的高生物安全等级的生产车间已经通过安全验收。

国外的主要疫苗企业可以通过自建或寻求外部CDMO合作等形式来扩大新冠疫苗产能。估计2020年各家疫苗企业能够达到1亿剂左右的年产能水平,2021年底前产能将扩充到10亿剂左右的规模。美欧发达国家政府通过签订大额订单方式提前锁定新冠疫苗产能(图表4)。

图表4. 全球新冠疫苗产能、定价及订单情况(点击图片放大)来源:公开信息,公司官网,中康产业资本研究中心

新冠疫苗的可负担性主要是受定价影响,需要考虑两个方面:首先,疫苗是用于解决公共卫生危机的根本办法,民众都享有平等的使用权,这使得疫苗具有了公共产品的属性;其次,既然疫苗是公共产品,不以获利为目的,那么其定价依据只能是成本。此外,随着疫苗需求的扩大,生产规模随之扩大,生产成本也会得到降低。新冠疫苗的研发过程大多得到了政府等外部援助,那么企业回收研发成本的压力相对较小,那么制定公允价格的压力也相对较小。新冠疫苗还有极大的可能被纳入各国的免疫计划,那么对于接种者会完全免费或者仅支付较小的一部分。

 新冠疫苗哪家强 

目前全球在研新冠疫苗超过230项,其中60多项已经进入临床试验阶段,16项进入III 期临床试验。这些新冠疫苗研发项目涉及9种技术路线,包括灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗(VLP)、蛋白亚单位疫苗、非复制病毒载体疫苗、复制病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗和T细胞疫苗。国内在研新冠疫苗涉及5种技术路线,包括灭活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亚单位疫苗、核酸疫苗,以及以流感病毒为载体的弱毒苗。

不同技术路线的疫苗各有优势,不能简单比较,这也是目前全球新冠疫苗研发百花齐放的原因之一。国内研发进度前列的灭活疫苗和蛋白亚单位疫苗,已经在全球经过了数十年甚至上百年,数十亿甚至上百亿人次的使用,安全性、有效性、可及性在实际应用中久经考验,得到了充分的验证。新技术类型的疫苗虽然尚未临床应用,但随着科技的不断发展,未来的疫苗一定会有更好的表现。

新技术疫苗在临床使用中要秉持更加谨慎的态度,逐步推广接种:第一步,重点人群、易感人群进行接种;第二步,高危人群(老年人和有基础疾病的人群);第三步,全人群。在接种工作中,需要建立完善的接种点设置规范,严格培训医护人员严格,建立接种者筛查、不良反应监测、应急救治以及严重不良反应的专家会诊等一系列制度,来确保接种工作安全顺利。

 结 语 

世界各国、各民族是风雨同舟、休戚与共的命运共同体。面对席卷全球的公共卫生危机,所有制药企业和研发单位只有一个共同的对手,那就是新冠病毒。在新冠疫苗的研发中,应当充分尊重科学原则。在新冠疫苗研发方面领先的国家应该携起手来,共同推动全球疫苗的公平分配,争取早日实现抗疫战斗的胜利,恢复秩序,共同发展。

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